Viyana'da asimile olmuş Yahudi bir ailede doğdu; babası hukukçu ve kitap tutkunuydu. 1919'da kısa süreliğine Marksizme yaklaştı, aynı yıl bir gösteride polisin ateş açmasıyla öldürülen gençlerin ardından hem Marksizmden hem de her türlü tarih kehanetinden koptu. Viyana Üniversitesi'nde felsefe, matematik ve fizik okudu; öğretmenlik yaptı. 1934'te yayımlanan Logik der Forschung, Viyana Çevresi'nin doğrulama ilkesine karşı bilimsel bir kuramın ayırt edici özelliğinin yanlışlanabilir olması olduğunu savundu: Bilim, kesin doğrular biriktirmez; cesur tahminler ileri sürer ve onları çürütmeye çalışır.
Nazizmin yükselişiyle 1937'de Yeni Zelanda'ya, Christchurch'teki Canterbury University College'a gitti. Savaş yıllarında, kendi deyişiyle 'savaş çabasına katkısı' olarak Açık Toplum ve Düşmanları'nı (1945) yazdı: Platon'un ideal devletini, Hegel'in tarih felsefesini ve Marx'ın kehanetlerini, geleceğin bilinebilir olduğu iddiasıyla bireyi feda eden kapalı toplum düşüncesinin kaynakları olarak eleştirdi. Kitabın yaygınlaşmasında Hayek'in desteği belirleyici oldu; 1946'da London School of Economics'e çağrıldı ve 1969'a kadar orada ders verdi. 1965'te şövalye unvanı aldı.
Geç dönem çalışmaları, nesnel bilginin insan zihninden bağımsız bir 'üçüncü dünya' oluşturduğu tezini, olasılıkların eğilim yorumunu ve evrimci epistemolojiyi kapsadı. Kuhn, Lakatos ve Feyerabend'le tartışmaları yirminci yüzyıl bilim felsefesinin ana hattını belirledi. 17 Eylül 1994'te Londra'da, doksan iki yaşında öldü. Türkçede Açık Toplum ve Düşmanları, Tarihsiciliğin Sefaleti, Bilimsel Araştırmanın Mantığı ve Daha İyi Bir Dünya Arayışı başta olmak üzere pek çok eseri çevrildi.