New York'ta doğdu, Columbia Üniversitesi'nde okudu. Akademik hayatına Afrika çalışmalarıyla başladı ve elli ile altmışlı yıllarda sömürgecilik sonrası Afrika'daki ulusal kurtuluş hareketlerini inceledi. Bu saha deneyimi, kuramının çıkış noktası oldu: Bağımsızlığını kazanan ülkelerin karşılaştığı sorunlar, o ülkelerin iç özellikleriyle açıklanamıyordu.
1974'te yayımlanan The Modern World-System, modern kapitalizmin doğuşunu on altıncı yüzyıl Avrupa dünya-ekonomisine bağladı. Kuramın merkezinde, ülkelerin değil bir dünya-sisteminin inceleme birimi olduğu tezi bulunur; merkez, yarı-çevre ve çevre kavramları coğrafi bir sınıflandırma değil, bir işbölümü haritasıdır.
Sosyal bilimin disiplinlere bölünmesini de eleştirdi: Ekonomi, siyaset, tarih ve sosyolojiyi ayrı alanlar saymanın gerçekliğe değil, on dokuzuncu yüzyıl ideolojisine karşılık geldiğini savundu.
Columbia, McGill ve Binghamton üniversitelerinde görev yaptı; Binghamton'daki Fernand Braudel Merkezi'ni yönetti.